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青霉素炸開細菌的50年謎題揭開

2019-06-26 09:41:49  來源:奇點網

1928年,青霉素出現在了弗萊明先生的培養皿上,讓原本生長著葡萄球菌的培養基出現了一個“空白圈”,開啟了人類使用抗生素對抗細菌的大門。

為了破解那個“空白圈”——青霉素的殺菌機制——之謎,科學家在顯微鏡底下觀察了青霉素對細菌的殺傷作用。

結果看到了讓人驚訝的一幕。

細菌一個接一個,嘭!嘭!嘭!地爆炸了……

左:接連破裂的細菌 右:正常生長的細菌

左:接連破裂的細菌 右:正常生長的細菌

青霉素究竟是如何引爆了細菌?

隨后,經過近30年的探索,有很多科學家認為,這主要是因為作為β-內酰胺類抗生素,青霉素能與細胞壁合成酶青霉素結合蛋白(PBP)結合,抑制細菌細胞壁中肽聚糖的交聯[1],最終導致細胞壁越來越脆弱,細菌最終像過度吸水的大豆撐破細胞壁一樣,炸裂而亡。

這一傳統認知,在1970年被打破。

來自洛克菲勒大學的三位科學家,用他們開創性的研究成果改變了上述觀點:青霉素讓細菌爆炸,依賴于一種降解細胞壁肽聚糖的酶——自溶素[2]。

(圖源:dpma.de)

(圖源:dpma.de)

一石激起千層浪。

隨后,科學家發現β-內酰胺類抗生素誘導的其他細菌爆炸,都是依賴于自溶素。

在細菌的生長過程中,自溶素參與了許多關鍵的細胞過程,對細菌的生長極其重要。令人遺憾的是,自溶素等肽聚糖降解酶是如何被精密調控,以及這個過程是如何被青霉素破壞的這兩個問題,至今無人能解。

來自哈佛醫學院的David Rudner教授領銜的研究團隊,終于破解了這個困擾學界近50年的謎題,發現了青霉素讓細菌“爆炸”的秘密。文章發表在著名期刊eLife上[3]。

在耐藥菌頻現的今天,Rudner教授的這個新發現,對于開發新的抗生素意義非凡。

通訊作者Rudner教授  (圖源:harvard.edu)

通訊作者Rudner教授   (圖源:harvard.edu)

在揭秘Rudner教授團隊的發現之前,有必要給大家介紹下細菌的生長繁殖過程,以及已經發現的青霉素的作用機制。

細菌細胞和人體細胞最主要的差別之一,就是細菌有細胞壁,而人體細胞沒有。青霉素等β-內酰胺類抗生素正是基于這個差別,強效狙擊細胞壁,殺滅細菌,而不傷害人體細胞。

我們都知道,根據細菌的細胞壁組成,細菌可以通過染色分為革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌,其中革蘭氏陽性菌細胞壁含有肽聚糖。

肽聚糖像個盔甲一樣,保護著細菌柔軟的原生質體,避免原生質體因過度吸水而被漲破。之前的研究認為,青霉素的作用靶點是肽聚糖合成酶PBP。青霉素抑制PBP活性,導致細胞壁變得脆弱,最終破裂而死。這與科學家在顯微鏡下觀察到的現象也是吻合的。

細胞壁肽聚糖鏈接示意圖,綠色為PBP

細胞壁肽聚糖鏈接示意圖,綠色為PBP

不過,洛克菲勒大學的三位科學家卻在1970年發現,抑制肺炎鏈球菌的自溶系統,可以讓這些細菌對青霉素產生耐藥性。

怎么抑制了一條與青霉素作用機制無關的通路,就讓原本對青霉素敏感的細菌耐藥了呢?

答案竟然是,青霉素的抗菌機制依賴于肽聚糖的降解機制,而抑制肽聚糖的合成實際上是不足以導致細菌爆炸的。

那么青霉素又是如何調節細菌的肽聚糖的降解的呢?Rudner教授團隊解開了這個謎題。

我們都知道,細菌會長大,而且在分裂的時候會直接一分為二,這些生命活動需要細胞壁分裂或者露出一些小缺口[4,5]。

那么,在存在一個堅實細胞壁的情況下,細菌究竟是如何完成上述過程的呢?其實,細菌老早就給自己準備了可以分解細胞壁的酶——肽聚糖水解酶(LytA),也就是前面介紹的自溶素。

以肺炎鏈球菌為例,在細菌的生長繁殖過程中,肽聚糖水解酶是一直存在的。甚至在細菌快速繁殖的指數生長期,肽聚糖水解酶都保持著較為穩定的水平。

而當細菌生長到了穩定期,少數細菌就會出現類似青霉素處理引起的炸裂現象。科學家將這種現象稱為“自溶”。出現自溶的原因,就是肽聚糖水解酶LytA等自溶素失控導致的。

那肽聚糖水解酶這把雙刃劍是如何被細菌控制的呢?

奇點糕看完這個過程,只想用一個詞評價:巧妙!

原來,在正常情況下,肽聚糖水解酶是被一種叫做細胞膜磷壁酸(LTAs)的物質固定在細胞膜上的,由于細胞膜與細胞壁之間有一定的距離,所以肽聚糖水解酶與細胞壁相安無事。

不過呢,膜磷壁酸的形成,受一個叫做TacL的酶控制[7]。如果TacL沒了,膜磷壁酸就不能形成,與此同時,另外一種叫做細胞壁磷壁酸(WTAs)的物質就大量合成了。而這個細胞壁磷壁酸也能固定肽聚糖水解酶,如此這般,肽聚糖水解酶就被固定到細胞壁上,開始對細胞壁上的肽聚糖進行降解。

磷壁酸合成的那些事兒

磷壁酸合成的那些事兒

寫到這里,恐怕你已經猜到了,青霉素影響的應該就是這個TacL。

的確如此,當研究人員把青霉素加入肺炎鏈球菌的培養基,果然發現了TacL水平降低,原本被固定在細胞膜上的肽聚糖水解酶轉移到了細胞壁上,肽聚糖被降解,細胞失去細胞壁保護,大量水涌入細胞,細胞膜不堪重負。

終于,炸了。

在研究人員的努力下,終于揭開了肽聚糖水解酶的調控蛋白TacL的神秘面紗,也進一步解釋了始祖抗生素青霉素是如何打擊犯罪爆破肺炎鏈球菌的。當然,最重要的是,為消滅致病菌提供了新的靶點和治療思路。

抗生素和細菌的這場battle,還沒有結束~

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