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人體由不同基因組組成的馬賽克

2019-06-28 09:29:21  來源:Nature自然科研

研究發現,“正常”的人體組織中充滿了突變。

一項針對29種不同組織的大規模研究發現,人體是由基因組各異的不同細胞組成的復雜嵌合體,許多細胞都含有可能導致癌癥的突變。

相比人體內其他組織,皮膚的嵌合程度較高。

相比人體內其他組織,皮膚的嵌合程度較高。

這項迄今為止最大的同類型研究涵蓋了來自500人左右的數千份樣本數據。研究結果于6月6日發表在《科學》雜志上[Yizhak, K。et al。 Science364, eaaw0726 (2019)],或能幫助科學家更好地了解癌癥是如何發生的,以及如何能夠更早地發現癌癥。

“我們現在意識到人體其實是嵌合體,我們身體中的大量細胞本身就攜帶癌癥突變”,英國維康桑格研究所的遺傳學家Iñigo Martincorena對此表示,“這些突變是癌癥的種子。”

組織嵌合體源自細胞內突變的不斷積累——這些突變有些來自于細胞分裂過程中悄悄混入的DNA錯誤,有些則是由于對紫外線或香煙煙霧等環境因素的暴露。當一個具有特定突變的皮膚細胞分裂時,它所形成的皮膚就會與周圍皮膚產生遺傳學差異。

此前曾有研究發現,皮膚、食道和血液中的嵌合水平較高,而此類研究結果一般來自于對顯微組織樣本中特定基因的測序。

復雜的模式

這些研究結果引起了Gad Getz的注意,Getz是美國麻省總醫院的計算生物學家。他和團隊決定采取不同的策略:他們沒有選擇對微小樣本的DNA進行測序,而是對基因型-組織表達(GTEx)項目的RNA序列數據庫進行挖掘。由于人體在制造RNA序列時會將DNA作為模板,因此,DNA的突變可能會反映在RNA中。

將研究目標對準RNA之后,Getz和同事很快就獲得了約500人的29個組織中的6700個樣本數據。但他們的方法也有缺點,由于并非所有DNA都編碼RNA,因此不是所有的DNA突變都會在RNA序列中表現出來。而且,GTEx項目所用樣本相對較大,具有獨特基因組的小型細胞簇的DNA特征可能會被數量更大的其他細胞所淹沒。

總的來說,研究發現某些組織的實際嵌合水平不如在先前研究基礎上所預計的多。但Martincorena認為關鍵在于,最新的分析表明大量組織中都存在嵌合現象。

細胞分裂率高的組織,如構成皮膚和食道的組織,往往比細胞分裂率低的組織更易出現嵌合現象。此外,嵌合現象還會隨年齡增長而增加,在肺部和皮膚中尤其普遍——這些組織通常暴露在會損害DNA的環境因素中。

微弱的信號

一種名為TP53的基因能幫助修復DNA損傷,被稱為“基因組守護者”,同時也是最常見的突變位點之一。TP53的某些特定改變與癌癥相關,但要形成腫瘤,還需要其他的突變“助”一臂之力。

“我們現在能看到的是一些最早期的癌前改變,這些改變后續會積累更多突變。”加拿大不列顛哥倫比亞癌癥研究所的癌癥基因組學研究人員Erin Pleasance說,“最終,其中的一小部分突變可能會發展為癌癥。”

美國約翰霍普金斯醫學院的應用數學家Cristian Tomasetti說,研究人員現在需要找到方法來區分哪些細胞會變成腫瘤,哪些是“正常”細胞。這對于提高癌癥早期篩查具有至關重要的作用。

Tomasetti研發的一種新方法可以檢測血液循環中的腫瘤DNA,研究人員希望這一方法將來能用于發現癌癥的早期跡象。但他表示,研究團隊對一開始在一組正常血液細胞中發現的突變大感意外——這些突變與癌癥有關,因此很可能表明有腫瘤存在。

“這種混亂已經成了新的常態,”Tomasetti說,“現在的挑戰是要搞清楚哪些混亂可以被認為是正常的。”

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